Scoperta a Brescia la causa di un' infezione che colpisce i bambini

Identificato il difetto genetico e quindi la causa di una nuova e grave forma di immunodeficienza primitiva combinata: si tratta di un lavoro condotto dalla equipe del professor Alessandro Plebani, direttore della Pediatria degli Spedali Civili, con l’Istituto di Medicina Molecolare “A. Nocivelli” dell’Università degli Studi di Brescia e dell’Asst Spedali Civili di Brescia, in collaborazione con il gruppo del professor Raif Geha del Children’s Hospital di Boston.

La scoperta

Per capire l'importanza della scoperta Asst di Brescia e gli Spedali Civili hanno spiegato come funziona il sistema immunitario del corpo e i suoi linfonodi:

Per capire l’importanza della scoperta va ricordato come, da sempre, l’uomo, per poter sopravvivere alle infezioni dovute principalmente a virus e batteri, ha dovuto sviluppare dei sistemi di difesa che da una parte impedissero l’ingresso di agenti patogeni nell’organismo e dall’altra, una volta che questi fossero penetrati, li distruggessero.

Questa funzione spetta al sistema immunitario, costituito da una serie di “stazioni” dislocate in tutte le parti del nostro organismo, chiamate linfonodi. Quante volte i genitori si preoccupano nel riscontrare, nei propri figli, un ingrossamento
dei linfonodi del collo in seguito ad un episodio di faringotonsillite o un aumento delle dimensioni dei linfonodi ascellari o inguinali in seguito ad una escoriazione degli arti superiori o inferiori. In realtà si tratta di un fenomeno assolutamente normale perché il microorganismo che riesce a superare le prime linee di difesa, viene convogliato verso il linfonodo che è più vicino al sito di ingresso. Nel linfonodo viene riconosciuto dalle cellule che sono lì residenti, i linfociti denominati B e T.
Queste cellule si moltiplicano (ecco spiegato il motivo per cui il linfonodo diventa più grosso) e producono delle sostanze (le immunoglobuline) che eliminano l’agente infettivo.

Terminata l’infezione il linfonodo torna alle dimensioni originali. Questo è quanto avviene  in un soggetto normale. Vi sono però dei soggetti i cui linfonodi non sono abitati da queste cellule e pertanto i microorganismi non incontrano nessun ostacolo ed entrano direttamente in circolo provocando infezioni gravi, spesso anche mortali. Questi pazienti sono affetti dalle cosiddette immunodeficienze primitive, malattie solitamente genetiche, caratterizzate da un mancato sviluppo dei linfociti B e/o T.

Vi sono molte forme di immunodeficienze primitive. Quelle in cui mancano sia i linfociti B che i linfociti T sono le più gravi e sono denominate immunodeficienze combinate.

La mancanza di questi linfociti è dovuta a mutazioni di geni che sono importanti per la loro formazione. Identificare il difetto genetico responsabile è importante per capire i meccanismi che causano queste malattie e sviluppare strategie terapeutiche più mirate ed efficaci.

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Come è stato raggiunto il traguardo

Il professor Plebani ha illustrato come si è arrivati a questa importante scoperta, alla quale ha contribuito anche il Professor Vassilios Lougaris della Pediatria.

Partendo da una famiglia nella quale tre soggetti presentavano un quadro clinico caratterizzato da importanti infezioni e un difetto immunologico compatibile con una immunodeficienza combinata, abbiamo dapprima analizzato tutti i geni noti che causano queste malattie, e questo è stato reso possibile perché presso l’Istituto di Medicina Molecolare “A. Nocivelli”, dell’ASST Spedali Civili e Università degli Studi di Brescia, oltre a  gruppi che fanno ricerca, è presente un servizio di diagnostica molecolare per queste malattie.

L’analisi di questi geni noti ha dato però risultato negativo. Tuttavia, eravamo più che certi, sulla base della storia familiare, che questa malattia fosse di tipo ereditario, quindi che fosse causata da una mutazione di un gene, non ancora identificato.
Se fino qualche anno fa la ricerca di un gene responsabile di una malattia era molto indaginosa, come cercare un ago in un pagliaio, i recenti progressi tecnologici nel campo della genetica molecolare, hanno consentito di sequenziare tutto il genoma di un individuo facilitando l’identificazione del gene difettivo.

E’ qui che entra in gioco il Prof. Raif Geha con il quale la Pediatria degli Spedali Civili di Brescia aveva già in corso delle collaborazioni, e che si è reso disponibile a sequenziare tutto il genoma di questa famiglia portando alla identificazione di mutazioni nel gene denominato RAC2.

Si tratta di un gene che, in condizioni normali, produce una proteina importante per la sopravvivenza delle cellule del sistema immune. Tuttavia, nonostante la mutazione del gene, la proteina corrispondente risultava presente, rendendo difficile attribuire a questa mutazione la causa della malattia. A questo punto era necessario dimostrare che la proteina pur presente non funzionasse

Un successo

Gli studi funzionali condotti sia a Brescia che a Boston, hanno dimostrato che questa mutazione accelera la distruzione delle cellule T e B provocando una immunodeficienza combinata.

E' stato un lavoro lungo, durato circa 3 anni, e che è stato reso possibile mettendo insieme le competenze tecnico-scientifiche di vari Centri perché oggi se si vuole essere competitivi nel campo scientifico, la collaborazione è inevitabile e auspicabile.

La Clinica Pediatrica si mantiene sempre all’avanguardia nella ricerca sulle malattie del bambino in modo particolare sulle malattie del sistema immune. E’ centro di riferimento nazionale ed internazionale per le immunodeficienze primitive e vi afferiscono numerosi
bambini inviati da tutte le parti del territorio nazionale e non solo.

La possibilità quindi di vedere tanti pazienti con difetti del sistema immune e di seguirli nel tempo ci consente di identificare alcuni aspetti clinici che sono peculiari di alcune forme di immunodeficienze e non di altre e di avere la possibilità di partecipare a studi collaborativi internazionali come quello qui menzionato oltre che a sviluppare strategie terapeutiche più mirate.

Prestigio per Brescia, successo per la medicina

Il lavoro è stato pubblicato sul Journal of Allergy and Clinical Immunoloy, una delle più prestigiose riviste medico scientifiche di carattere immunologica, ed è stato supportato dalla Fondazione Camillo Golgi.

Inoltre, nel 2017, nell’ambito dell’European Reference Network-(ERNs), progetto che ha lo scopo di identificare centri di eccellenza per malattie rare a livello europeo, una commissione europea, ha identificato la UO di Pediatria dell’ASST Spedali Civili di Brescia
come uno dei 24 centri di riferimento europei per le immunodeficienze primitive, le malattie autoinfiammatorie e autoimmuni.